技術(shù)專欄

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta）（第二章）

供稿：科鹿生物

發(fā)布時間：2022-05-23

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TGF-β信號通路

TGF-β通過TGF-βI型受體（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受體（TGF-βRII）觸發(fā)信號傳導(dǎo)，這兩種受體都是跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。

與TGF-β結(jié)合后，TGF-βRII作為高親和力的TGF-β受體招募并磷酸化TGF-βRI的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，形成異四聚體，隨后激活下游信號的SMAD蛋白。

SMAD依賴的經(jīng)典通路是TGFβ信號傳導(dǎo)的核心部分。哺乳動物中有8種SMAD蛋白分為三類，包括受體相關(guān)SMADs（R-SMADs）、協(xié)同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）。

TGF-β與受體結(jié)合激活受體可導(dǎo)致R-SMADs的活化，一旦激活，SMAD2/3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結(jié)構(gòu)，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它們與DNA轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合，激活或抑制數(shù)百個靶基因。

I-SMADs的表達(dá)是由TGF-β信號作為反饋反應(yīng)誘導(dǎo)的。SMADs通常通過不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性。SMAD6和SMAD7通過與R-SMADs競爭與TGF-β受體復(fù)合物的結(jié)合來降低R-SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經(jīng)典的（非SMAD）信號通路仍然存在，但人們對其了解較少。雖然TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機制已經(jīng)得到了很好的研究，但是這種信號與特定因子和其他信號通路的相互作用在TGF-β級聯(lián)調(diào)節(jié)中形成了一個密集的網(wǎng)絡(luò)，這表明TGF-β在微環(huán)境中的作用是復(fù)雜的。任何影響TGF-β信號傳導(dǎo)元件的細(xì)胞信號都會改變其有效性。

TGF-β在腫瘤微環(huán)境中的作用

TGF-β在TME中起著雙重作用?，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF-β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖。

矛盾的是，在晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF-β信號的抗腫瘤作用時，它將以一致的方式作為腫瘤促進(jìn)劑發(fā)揮作用。

4.1 TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯與凋亡

研究表明，在多種培養(yǎng)的真核細(xì)胞?（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞）?中，TGF-β的暴露通過不同的機制促進(jìn)了細(xì)胞周期的停止。

TGF-β介導(dǎo)的生長停滯抑制通常發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期，此時細(xì)胞對TGF-β敏感。其中一個重要的機制是TGF-β抑制MYC的轉(zhuǎn)錄，MYC是G1期向S期發(fā)展所必需的。

4.2 腫瘤細(xì)胞TGF-β信號的改變

在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了很多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變導(dǎo)致TGF-β信號從腫瘤抑制到促進(jìn)的自主轉(zhuǎn)換。

許多研究表明，SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF-βRI和TGF-βRII在許多腫瘤類型都存在基因突變或缺失。SMAD4是最常見的變化，在癌癥發(fā)生過程中起主導(dǎo)作用，其突變導(dǎo)致多個TGF-β超家族成員的腫瘤抑制作用喪失。SMAD2基因突變在肝細(xì)胞癌?（HCC）?、大腸癌和肺癌中也有報道。

4.3??TGF-β對腫瘤EMT的調(diào)控作用

普遍認(rèn)為，TGF-β誘導(dǎo)的EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。E-鈣粘蛋白是維持上皮細(xì)胞粘附在粘附連接處的關(guān)鍵蛋白，TGF-β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、ZEB和TWIST的表達(dá)，抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、極性和重組細(xì)胞骨架。

此外，TGF-β增強金屬蛋白酶?（MMP）?的活性，允許細(xì)胞骨架的重塑。

4.4 TGF-β在血管生成中的作用

TGF-β已被證實能刺激血管生成，并作為促血管生成因子發(fā)揮作用。TGF-β誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子?（VEGF）?的表達(dá)，VEGF是體外重要的血管生成因子。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。?而在彌漫型胃癌模型中，TGF-β信號的破壞似乎通過增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長。?因此，TGF-β在血管生成中的促進(jìn)作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境。