技術(shù)專欄

細(xì)胞死亡新方式 | 銅死亡

供稿：市場(chǎng)部

發(fā)布時(shí)間：2023-09-14

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（1）銅離子在細(xì)胞生理過程中的重要作用

細(xì)胞死亡是一種正常的生命現(xiàn)象，其相關(guān)研究一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。與鐵相似，銅也是所有生物體內(nèi)不可缺少的一種微量元素，在常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)和生理?xiàng)l件下，還原型Cu⁺可轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸虲u²⁺。銅離子可與多種蛋白質(zhì)或酶結(jié)合，作為輔助因子或結(jié)構(gòu)組成部分，參與調(diào)控能量代謝、線粒體呼吸和抗氧化等多個(gè)生理過程。

（2）銅死亡（Cuproptosis）：一種新型受控性細(xì)胞死亡機(jī)制

2022年3月在《Science》上發(fā)表題為Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins的文章中，研究人員將一種發(fā)生機(jī)制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡及鐵死亡的受控性細(xì)胞死亡方式，命名為“銅死亡”（Cuproptosis）。研究人員發(fā)現(xiàn)銅死亡依賴于線粒體呼吸--銅離子通過直接結(jié)合三羧酸循環(huán)途徑中的硫辛?；鞍祝瑢?dǎo)致硫辛?；鞍桩惓＞奂?，并干擾呼吸鏈復(fù)合體中的鐵硫簇蛋白，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終致使細(xì)胞死亡。

（3）10個(gè)與銅死亡相關(guān)的基因?

?1.線粒體呼吸調(diào)節(jié)銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡研究發(fā)現(xiàn)，用銅離子載體處理不會(huì)顯著降低基礎(chǔ)呼吸或ATP相關(guān)呼吸，但會(huì)顯著降低呼吸的儲(chǔ)備能力，這表明銅不直接靶向ETC，而是靶向TCA循環(huán)的組成部分。

2.銅死亡的關(guān)鍵調(diào)控基因FDX1，是蛋白質(zhì)脂化的上游調(diào)節(jié)因子為了確定介導(dǎo)銅毒性的特定代謝途徑，研究者通過CRISPR基因敲除篩選發(fā)現(xiàn)，敲除FDX1會(huì)減弱銅離子載體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

3.銅直接結(jié)合并誘導(dǎo)脂?；疍LAT的寡聚化蛋白質(zhì)的硫辛?；揎検墙Y(jié)合銅的必要條件。銅與硫辛?；鞍?DLAT 的結(jié)合，會(huì)導(dǎo)致蛋白的寡聚化，而 Elesclomol 處理會(huì)增加 DLAT 蛋白的寡聚化。

（4）銅催化氧化應(yīng)激

銅介導(dǎo)Fenton反應(yīng)催化合成最活躍的羥基自由基，從而導(dǎo)致細(xì)胞中的ROS濃度升高，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外銅可以將還原的谷胱甘肽氧化成氧化型谷胱甘肽二硫物（oxidizedglutathionedisulfide，GSSG），導(dǎo)致抗氧化劑谷胱甘肽的耗竭，從而干擾谷胱甘肽相關(guān)的抗氧化防御系統(tǒng)，由此導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
研究表明銅螯合劑伊利司莫（Elesclomol，ES），一種高度親脂性的銅結(jié)合分子，它可以螯合細(xì)胞外的Cu²⁺，形成一種以ES-Cu²⁺復(fù)合物的形式，將銅輸送到線粒體中產(chǎn)生氧化應(yīng)激從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

?（5）銅死亡在腫瘤中的相關(guān)研究

銅離子的含量維持動(dòng)態(tài)平衡，失衡可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和細(xì)胞自噬異常等，從而誘發(fā)多種銅或銅離子相關(guān)性疾病的發(fā)生。

乳腺癌有研究表明乳腺癌患者血清中Cu²⁺含量高于正常人。乳腺癌線粒體中銅伴侶蛋白COX17和SCO2表達(dá)上調(diào)，這說明乳腺癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)銅向線粒體運(yùn)輸?shù)男枨蟾摺?/p>
結(jié)直腸癌銅與腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子相互作用，炎癥因子IL-17通過誘導(dǎo)STEAP4來推動(dòng)細(xì)胞對(duì)銅的攝取，從而促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生。因此細(xì)胞銅代謝狀態(tài)可能是癌細(xì)胞對(duì)IL-17刺激反應(yīng)的關(guān)鍵因素。
肺癌有研究表明生理濃度的Cu²⁺聯(lián)合Disulfiram對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞有選擇毒性。
參考文獻(xiàn)：

[1] Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022;375(6586):1254-1261.